1920’de kurulan TBMM’ye Doğu Beyazıt milletvekili ve Milli Savunma Vekaleti’ne bağlı Sıhhiye Dairesi Başkanı olarak girdi. İkinci dönemden başlayarak üyeliğini İstanbul milletvekili olarak sürdürdü. Aynı yıl Sağlık ve Sosyal Yardım (Sıhhat ve İçtimai Muavenet) Vekili (Bakanı) seçildi. Türkiye Cumhuriyetinin ilk Sağlık Bakanı olan Refik Bey 14 yıl sürecek olan bu görevinde sağlık hizmetlerinin temellerini attı. 1924’de Ankara’da ve daha sonra Erzurum, Diyarbakır, Sivas ve diğer birçok ilde devlet hastaneleri, doğum ve çocuk bakımevleri açtı. Halk sağlığını koruyucu çalışmalar yapmak, ülkenin ihtiyaç duyduğu aşı ve serumları geliştirmek, hekimleri ve diğer sağlık çalışanlarını eğitmek amacıyla 1928 yılında Hıfzıssıhha Enstitüsü ve Mektebi’ni kurdu. İstanbul ve Ankara’da verem savaş dispanserlerini kurdu. 1925-1939 yılları arasında Kızılay başkanlığını yürüten Refik Saydam Atatürk’ün ölümünden sonra İçişleri Bakanlığı, CHP Genel Sekreterliği yaptı. Ocak 1939’da Türkiye Cumhuriyeti’nin 4. Başbakanı oldu. Temmuz 1942’de İstanbul’un besin sorunun düzenlemesi için yaptığı inceleme gezisi sırasında ölene kadar bu görevde kaldı.