Yeni bir kent
Romalılar, Dülük yakınlarına Antiochia ad Taurum adında yeni bir kent kurar. Bu kent İsa’nın havarilerinden Yuhanna’nın Hıristiyanlık’ı yaymak için seçtiği merkezlerden biri olmuştur. Kent, MS 395 yılında Bizans İmparatorluğu’nun eline geçer.[8] MS 636 yılında halife Ömer bin Hattab, İslamiyet’i yaymak için Ayıntap) ve Hatay yöresini Bizanslıların elinden alır. Bu şekilde Ayıntap halkı İslamiyet’i kabul eder. Bu arada Dülük, hızla eski önemini yitirmektedir.

1071 yılında Alp Arslan’ın Malazgirt Savaşı’ndaki zaferinden sonra kent Selçuklu yönetimine geçer. Bir dönem Eyyübilerin eline geçen kent,[11] 1270 yılında Moğolların Ayıntap’a saldırmasıyla, 1389 yılında Dulkadiroğulları’nın ve 1471 yılında Memlük Devleti’nin egemenliğine geçmiştir.

Osmanlı yönetimi
1516 yılında Yavuz Sultan Selim’in Mercidabık Muharebesi’ndeki zaferinden sonra Ayıntap, Osmanlı yönetimine geçer. Osmanlılar döneminde kente çok sayıda cami, medrese, han ve hamam inşa edilmiştir. 1516–1596 yılları arasında kent, üretim, ticaret ve el sanatları yönünden de çok gelişmiştir. 1641 ve 1671 yıllarında iki defa kenti ziyaret eden Evliya Çelebi, kentte 22 mahalle, 8 bin ev, 100 kadar cami, medrese, han, hamam ve bir de kapalı çarşıolduğunu yazar ve seyahatnamesinde aynen “Dünya yüzünden geniş bir ili, göz alıcı büyük yapıları her yerden aranan eşyası, birçok mezraları, bolluk ve verimliliği, bitimsiz yiyecek ve içecek pınarları ve ırmaklarıyla burası ‘Şehr-i Ayıntab-ı Cihan’dır” der.[12] Osmanlı döneminde Ayıntap, asla kendi eyaletinde olmayıp, önce Maraş (bugünkü Kahramanmaraş), sonra Halep eyaletinde yer almıştır. Buna rağmen Ayıntap’ın kültürü Arap kültüründen fazla etkilenmemiştir